沈阳市惠生高技术医药开发有限公司

“天然药物细胞培养提取规模化和产业化”

融资说明书

[出版时间：２０００年6 月]

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可行性报告编号：              授方：

签字：

公司：

日期：

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一.公司概况              6

二.项目背景及产业意义              6

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三.产品、市场描述以及风险分析              8

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基本情况              8

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四.              战略框架与运营策略              12

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4.3.1近期策略（中试期间）              13

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远期策略              13

五、技术团队              14

六．项目进度及资金需求              14

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七、财务报表              15

八、募股构想              16

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课题一  东北红豆杉细胞大规模培养分离提取紫杉醇项目              17

课题二  喜树细胞培养分离提取10－OH－喜树碱的中试研究项目              21

摘要

沈阳市惠生高技术医药开发有限公司（以下简称“沈阳惠生”）成立于1997年11月，公司致力于将国际先进高技术研究前沿成果与自己的研究开发相结合探索出一条振兴民族医药的新路。目前公司已投入研发费用人民币1000万多元。

依托来自于多所国内著名学府、研究院以及公司自有的高素质的研发队伍，沈阳惠生建立了一套成熟的植物细胞培养技术，应用生物工程研究成果，通过应用植物细胞培养技术里的离体快繁技术，大规模培养、分离、提取中药有效成分。

用这种方式生产的天然植物药质量稳定，尤其适合于资源短缺，采集困难，种植要求高的名贵药材。它具有以下特点：

1、  不受地域、气候、季节、光照的影响

2、  没有化肥、农药或重金属带来的污染，也没有栽培植物所受到的病虫害和细菌的侵害，是真正的绿色产品

3、  不需要大量的砍伐、采挖植物，保护了野生植物资源

4、  用人少、耗能低，并可以实现大规模生产，极大降低生产成本和缩短生产周期。

随着中药现代化水平越来越高，国际市场对治疗机理准确、药物结构清楚、临床效果稳定的植物药越来越接受，市场销售规模不断扩大。采用细胞培养技术实现研制与开发现代中药是国际中药研究中影响最大、效益最好、发展最快的领域，是中药现代化主要发展方向和新的经济增长点。

在目前阶段，沈阳惠生将主要集中于国家严禁采伐的三个濒危珍稀植物冬虫夏草、雪莲以及肉苁蓉（沙漠植物）的细胞培养技术的开发以及产业化工作。目前在冬虫夏草、天山雪莲这两个方面已经达到中试阶段，可以进行相关产品的批量生产，产生一定的经济效益。只要有足够的资金支持，可以很快实现产业化。

冬虫夏草：冬虫夏草一直被作为我国中药宝库中的一宝，得到重视与应用，并与人参、鹿茸一起被称为中国三大补品。中国传统医学认为冬虫夏草性味甘、平、入肺肾经，功能益肺、肾、 止咳嗽、补虚损、益精气。近些年来，随着对冬虫夏草认识领域的不断扩大，对虫草的需求，不仅国内市场日趋扩大，而且东南亚、日本、美国等国际市场的需求量也在增加、依靠自然采收，很受资源的限制，常常出现供不应求的现象。

人工培育的冬虫夏草或北冬虫夏草其有效成分含量及不稳定，菌种变异较大，不易控制。从保护生态环境和提高冬虫夏草的临床疗效与营养价值分析，以生物技术手段开发冬虫夏草即解决了原料来源问题，又大幅度提高了有效成分虫草素和虫草多糖等的含量，成本低，市场潜力巨大。

冬虫夏草主要由于以下疾病的治疗：

--反复发作的病毒性感冒易感者

--细菌性传染病易感者

--免疫球蛋白缺乏或减少和血红蛋白低下者

--肝炎、肾炎、呼吸系统疾病的辅助治疗

--各种恶性肿瘤化疗、放疗副作用的抑制和控制

--重度体力、脑力劳动疲劳的修复和病后的机体康复

--功能性体质虚弱和阴虚患者。

北冬虫夏草中含有的有效成分及功效：

虫草素是一种具有抗菌活性的核苷类物质，对核多聚腺苷酸聚合酶有很强的抑制作用。在DNA转录mRNA过程中使mRNA成熟障碍，抑制癌细胞的生长。并有降血糖的作用。

虫草多糖是一种高度分枝的半乳甘露聚糖，它能促进淋巴细胞转化，提高血清IgG的抗体含量和机体的免疫功能，增强机体自身抗癌抑癌的能力。SOD（超氧化物歧化酶）可以消除机体内超氧自由基，具有抗衰老、抗癌抑癌的作用。

虫草酸（甘露醇）可以显著地降低颅压，促进机体新陈代谢，可使脑溢血和脑血栓病症得到缓解。

沈阳惠生的技术及成果：沈阳惠生依据专利技术，得到的虫草素和虫草多糖等的含量均比天然的冬虫夏草和人工栽培的北虫草有极显著的提高。经沈阳药科大学进行检测，虫草素含量为7.1mg/L ,比天然的冬虫夏草和人工栽培的北虫草高近百倍。虫草多糖的40.2g/L ，比天然的冬虫夏草和人工栽培的北虫草高5倍以上。虫草酸及SOD等的含量也有明显的增加。从种子选择、种子培养、生物反应器深层发酵培养到最后分离、纯化和检测，建立了科学的培养生产体系。

雪莲：野生的新疆雪莲主要生长在海拔4000至4300米的高山石缝中，无法在其他地区进行人工栽培。传统中药理论认为其对风湿性和类风湿性关节炎及妇科病、癌症有奇特疗效。另外，从雪莲当中提炼出的香料金合欢素具有特殊的香味，目前在其他植物中没有发现其替代物质，具有很好的出口市场。沈阳惠生已经在组培获得其有效成分雪莲黄酮以及雪莲香料的技术上取得突破性进展,已经达到中试阶段。

肉苁蓉：肉苁蓉又名大芸，为列当科植物苁蓉的干燥肉质茎。主产于内蒙、新疆、甘肃、青海等省沙漠中，因是一味补肾壮阳、药力持久从容的滋补中药材，故被誉为“沙漠人参”。 能有效的防风固沙，改造沙漠，阻止沙丘向南移，防止良田沙漠化。近年来肉苁蓉野生资源遭到毁灭性破坏，产量锐减，供不应求。沈阳惠生对其繁育的自然生态环境已经仿制成功，为进一步进行肉苁蓉的人工繁育打下基础。

沈阳惠生将遵循以下的战略框架：

1、 依靠核心技术能力创立中药产业化体系

2、 依托新产品的开发，不断拓展产业空间

经营策略：

1、近期策略（中试期间）：充分利用技术的优势和各方的实验室条件，进行相关业务的开发，通过销售中间产品（原料药）、销售标准样品、保健品申报、协助开发、来料加工等方式，获取短期收益，用来维持公司的日常运作。

2、中期策略：（取得新药证书以后）：通过技术转让的形式将新药证书卖给有关的生产企业，从而实现前期投资的尽快回收。一是通过建厂或收购药厂自己组织生产销售；二是以新药证书作价入股，控股或参股同其他生产厂家合作生产，在此基础上再选择适当时机进行资本市场的运作，从而实现投资收益的最大回报，也可以在操作过程中通过扩股等方式引入风险资本或国家和各级政府的科技投资，获得项目的资本收益。

3、远期策略：逐步建立起天然植物药的标准样品和基因数据库，通过资本运作实现飞跃。

项目进度及资金需求

2001.07-2001．12： 建立植物细胞培养技术平台，建立中试车间，2001年8月进行虫草多糖、虫草素、雪莲黄酮保健食品的报批工作。

2002.01-2002.03 ：完成提取虫草素、虫草多糖雪莲黄酮植物细胞规模化和产业化，进入实际销售。

2002.01-2003.12 ：对雪莲香料、肉苁蓉（还有三尖杉酯碱、丹参素、紫草素、黄芪多糖，银杏内酯）等中药制品的产业化进一步的研究工作，不断探索新的有效成分。

本项目共需资金人民币3000万元，其中1000万元申请国家计委贴息贷款，1000万元来自当地商业银行，剩余1000万元以股权投资方式引入战略投资人，拟向投资人出让35%股份，有少许溢价。

1.     公司概况

沈阳市惠生高技术医药开发有限公司（以下简称“沈阳惠生”）成立于1997年11月，公司以发展中华民族自己的高技术医药工业为己任，长期致力于将国际先进高技术研究前沿成果与自己的研究开发相结合探索出一条振兴民族医药的新路。

依托来自于多所国内著名学府、研究院以及公司自有的高素质的研发队伍，沈阳惠生建立了一套成熟的植物细胞培养技术，应用生物工程研究成果，通过应用植物细胞培养技术里的离体快繁技术，大规模培养、分离、提取中药有效成分，特别是对那些濒危的野生植物药、天然含量低以及具有很高临床疗效药物进行开发。目前已经完成紫杉醇的生产工艺及中试研究进入产业化阶段（此项目已经和其它投资人合作,见附件一），完成喜树碱细胞培养分离提取有效药用成分（见附件二），沈阳惠生将在现有工作基础上对三尖杉酯碱、丹参素、紫草素、黄芪多糖，虫草素、银杏内酯等中药制品的产业化作进一步的研究工作，不断探索新的有效成分。

在目前阶段，沈阳惠生将主要集中于国家严禁采伐的三个濒危珍惜植物冬虫夏草、雪莲以及肉苁蓉（沙漠植物）的细胞培养技术的开发以及产业化工作。

     项目背景及产业意义

植物组织细胞培养技术是应用生物工程研究成果，在细胞水平上生产生物制品的技术。自从Capseik Telling率先采用悬浮培养方法成功地培养出小鼠细胞（BHK）和Tabata，M.由紫草培养细胞提取出紫草宁成为第一个植物细胞培养技术商品至今，国内外动、植物细胞大规模培养研究很快遍布各个医药领域。运用工程细胞培养生产有价值的新型药物和分离有效成分的技术越来越得到了医药界广泛关注和认可。大规模的动、植物细胞培养在生产天然药物、基因工程药物和分离纯化单一组分方面表现出其鲜明物点。用这种方式生产的天然植物药质量稳定，无污染，符合国际市场标准。该技术尤其适合于资源短缺，采集困难，种植要求高的名贵药材。运用植物细胞培养技术研制与开发现代中药是国际中药研制中影响最大、效益最好和发展最快的领域。是当今细胞培养技术产业化的热点问题和主要发展方向及新的经济增长点，也是实现中药现代化的一个重要举措，开创了一条低成本、高产出、无污染的工业化生产天然植物药的新路。

2.1是提高中药科技含量，加强市场竞争的需要：

目前，由于我国中药现代化、国际化水平较低，制约了中药产品进入国际市场。在国际中草药市场150亿美元（不含我国大陆市场）的份额中，中国仅占其中的5％，且大部分为原料药、保健品。相反，日本的汉方制剂本源于中国，其原料亦大部分源于中国，但因重视技术研究与开发，其产品在国际市场上已占有一定份额，如在我国六神丸的基础上，研制出救心丹，仅此一种成药，其出口额就高达1亿美元；在韩国，中成药进口很少，但出口量很大，主要是牛黄清心丸和高丽参制剂，其经过改造后的牛黄清心丸1989年时就达到当年韩国中成药生产总值的14.6%，达0.7亿美元，并向日本和东南亚大量出口，创汇额远超过我国同仁堂的传统牛黄清心丸。这无疑对我国中药产业提出了严峻的挑战。本项目实施成功，对于提高我国中药产品的现代科技含量和国际市场竞争能力有重要意义。

2.2是改造传统产业，提高中药产量和质量的需要：

传统中药产业是以种植和野生为主的农业经济，其产量有限，质量不稳定，品种混乱，严重制约了中药产品的水平。应用植物细胞培养技术，可使药材（或有效成分）的生产在人工控制条件下进行，通过操作培养条件和培养方式如选取植物的茎尖进行离体培养能极大提高生产率，在较短的时间内获得大量的无菌苗和分离提取有效成分，且生产周期短，成本低，产品质量稳定，纯度高，从而使中药生产工业化，提高中药产量和质量。

2.3是保护中药资源，促进可持续发展，保护生态环境的需要：

目前国际社会对天然药物的需求日益扩大。在全世界药品市场上，由天然物质制成的药品已占约30％。随着中药生产的粗放式经营与管理导致的乱采、乱伐使生态环境遭到严重破坏，中草药资源严重匮乏，有些植物种特别是那些珍贵物种已处于濒临灭绝的状况。中药材的病虫害防治和农残污染问题还比较严重。因此，应用植物细胞培养技术，在人工控制条件下进行，通过生物反应器大规模生产中药有效成分，解决了原料来源，节省大量耕地，保护中药自然资源，特别是那些濒危的野生中药资源，有利于中药的持续发展。同时，鉴于我国生态环境的不断恶化，尤其是北方地区饱受沙尘暴之害，对于肉苁蓉等沙漠植物进行细胞培养，具有更加重要的意义。

2.4是加快中药现代化，发展中医药国粹的需要：

中国加入世界贸易组织（WTO）给中医药经济带来了新机遇，是中国经济发展中的重大转折点。“入世”后，必将促进中国进一步改革开放，推动中国经济发展。据经济专家预测，一旦“入世”，受益最大的是纺织业、交通旅游业和中医药行业。然而纺织业是劳动密集性产业，并不能代表一个国家的技术实力；交通旅游业不能反应国家的真正水平，只有中医药才是我国的国粹，特别是当今人们崇尚自然，新的化学药物开发难度越来越大，从化学合成物中获得新药成功率明显降低，一些化学药物存在难以克服的毒副作用、药源性疾病等不利因素，天然药物已成为创制新药的重要研究对象。一个世界范围内的“中医热”正在升温，这将为中医药的发展提供良好的机遇。另一方面，加入WTO，医药产品关锐将降至5.5%～6.5%，我国的医药行政将面临巨大的压力和冲击，中药产品因其国粹而冲击较少，但在国际天然药物市场竞争十分激烈，只有加快中药现代化进程，才能在国际市场站稳脚跟，并发挥优势。

3.     产品、市场描述以及风险分析

在目前阶段，沈阳惠生将主要集中于国家严禁采伐的三个濒危珍惜植物冬虫夏草、雪莲以及肉苁蓉（沙漠植物）的细胞培养技术的开发以及产业化工作。

3.1雪莲：

在海拔四千米的新疆天山雪线上，雪莲是唯一能够生长的大型草本植物。它对风湿性和类风湿性关节炎及妇科病、癌症有奇特疗效。另外，从雪莲当中提炼出的香料金合欢素是目前世界上最香的物质，具有很好的出口市场。现在，只要能够涉足的地方，雪莲均被一扫而光。雪莲是靠种子繁衍的，现在许多雪莲尚未开花就被连根挖走。沈阳惠生已经在组培获得其有效成分雪莲黄酮和金合欢素的获取技术上获得突破，已经进入中试阶段。

经济效益分析：

利用细胞组培方式，得到的雪莲总黄酮的成本比传统方式下降10倍左右，其有效成分的含量提高100倍左右。按照现有生产规模(中试规模)，月产雪莲总黄酮500克，年产5公斤左右，可以用于生产22万支雪莲注射液（0.44mg总黄酮/支），以每支市场价格6元计,可产生销售额1320万元。

3.2肉苁蓉：

肉苁蓉又名大芸，为列当科植物苁蓉的干燥肉质茎。主产于内蒙、新疆、甘肃、青海等省沙漠中，因是一味补肾壮阳、药力持久从容的滋补中药材，故被誉为“沙漠人参”。 能有效的防风固沙，改造沙漠，阻止沙丘向南移，防止良田沙漠化。近年来肉苁蓉野生资源破坏严重，产量锐减。加上产地禁止乱采滥伐，上市肉苁蓉更少，供不应求使市价上升。沈阳惠生已经成功仿制其繁育的自然生态环境，为进一步进行肉苁蓉的人工繁育打下坚实基础。

下面，就目前沈阳惠生在产业化工作上做的最成熟的冬虫夏草作详细市场以及经济效益的分析：

3.3.冬虫夏草发酵培养分离：

3.3.1 基本情况

蛹虫草又名北冬虫夏草(Corduceps militaris L;Sp,PL).为子囊菌亚门(Ascomycotina)麦角菌目(Clavicipitales)麦角菌科(Cordycepps)真菌子座单生或有数个从昆虫头部发出，有时从节上发出，橙黄色，大多不分枝，高2～5厘米，头部棒形，长1～2厘米，粗0.3～0.5厘米。疗食与冬虫夏草相同。无性生殖为蛹草拟青霉(Paecilmyces militarae), 经现代科学论证北冬虫夏草不仅具有特殊的营养价值，而且有明显的药用价值。自古以来，冬虫夏草一直被作为我国中药宝库中的一宝，得到重视与应用，并与人参、鹿茸一起被称为中国三大补品。中国传统医学 认为冬虫夏草性味甘、平、入肺肾经，功能益肺、肾、 止咳嗽、补虚损、益精气。深受消费者喜爱。运用生物技术方法深层发酵培养虫草菌丝体，发现发酵液中含有丰富的蛋白质、Va、Ve等多种维生素及硒、锌、锰、铬等多种必需微量元素。其中尤以虫草酸、蛹虫草素[Cordgxepin(即3，—脱氧腺苷)]、虫草多糖和SOD等多种生物活性物质的药用价值最为显著。特别是虫草素的天然含量明显高于天然冬虫夏草。发酵培养获得的虫草多糖含量远远高于天然虫草中的含量。迄今国内外市场销售的有关冬虫夏草药品及营养品其原料来源一是取自天然的冬虫夏草，二是取自人工栽植的虫草，虫草菌丝体经过传统的醇洗或水洗制成胶囊及液体口服等剂型，药用成分复杂，有效成分含量低。由于生长地理的特殊要求以及严格的寄生性，造成冬虫夏草资源极其稀少，加之采收的不易更使得野生冬虫夏草资源十分缺乏，因而导致冬虫夏草价格昂贵，价值高于参、茸。近些年来，随着对冬虫夏草认识领域的不断扩大，对虫草的需求，不仅国内市场日趋扩大，而且东南亚、日本、美国等国际市场的需求量也在增加、依靠自然采收，很受资源的限制，常常出现供不应求的现象。鉴于天然冬虫夏草已属国家禁止采摘的一类保护药用植物种，原料来源已成为该品种能否进一步扩大市场的关键。

所以大力开展虫草的研究和人工培养就具有极大的价值。而人工培育的冬虫夏草或北冬虫夏草其有效成分含量及不稳定，菌种变异较大，不易控制。所以大力开展虫草的研究特别是生产、分离、提取有效成分的研究就具有极大的价值。从保护生态环境和提高冬虫夏草的临床疗效与营养价值分析，以生物技术手段开发冬虫夏草即解决了原料来源问题，又大幅度提高了有效成分虫草素和虫草多糖等的含量，成本低，市场潜力巨大。

冬虫夏草主要由于以下疾病的治疗：

--反复发作的病毒性感冒易感者

--细菌性传染病易感者

--免疫球蛋白缺乏或减少和血红蛋白低下者

--肝炎、肾炎、呼吸系统疾病的辅助治疗

--各种恶性肿瘤化疗、放疗副作用的抑制和控制

--重度体力、脑力劳动疲劳的修复和病后的机体康复

--功能性体质虚弱和阴虚患者。

北冬虫夏草中含有的虫草酸（甘露醇）可以显著地降低颅压，促进机体新陈代谢，可使脑溢血和脑血栓病症得到缓解。虫草素是一种具有抗菌活性的核苷类物质，对核多聚腺苷酸聚合酶有很强的抑制作用。在DNA转录mRNA过程中使mRNA成熟障碍，抑制癌细胞的生长。并有降血糖的作用。虫草多糖是一种高度分枝的半乳甘露聚糖，它能促进淋巴细胞转化，提高血清IgG的抗体含量和机体的免疫功能，增强机体自身抗癌抑癌的能力。SOD（超氧化物歧化酶）可以消除机体内超氧自由基，具有抗衰老、抗癌抑癌的作用。

3.3.2技术成熟度

本项目研究依北冬虫夏草菌丝体发酵培养产生虫草多糖和虫草素的特殊机理首创了采用种子半连续传代培养，菌种悬浮培养相结合的气升式深层发酵培养技术。在培养液中附加10余种微量元素和氨基酸及其它有机成分，合理组配很好地控制了菌球的生长过程，进而缩短了培养周期，降低了成本，能有效提高其产量。从国内外已发表的文献和专利中未见运用气升式细胞反应器深层发酵培养北虫草技术开发虫草多糖和虫草素的报道。由于虫草素和虫草多糖主要以胞外分泌为主，经过先进的分离、纯化技术得到的虫草素和虫草多糖等的含量均比天然的冬虫夏草和人工栽培的北虫草有极显著的提高。经沈阳药科大学进行检测，虫草素含量为7.1mg/L ,比天然的冬虫夏草和人工栽培的北虫草高近百倍。虫草多糖的40.2g/L ，比天然的冬虫夏草和人工栽培的北虫草高5倍以上。虫草酸及SOD等的含量也有明显的增加。从种子选择、种子培养、生物反应器深层发酵培养到最后分离、纯化和检测，建立了科学的培养生产体系。

天然冬虫夏草、北冬虫夏草、气升式细胞反应器深层发酵培养主要药用成分含量初步检测结果见下表所示：

天然冬虫夏草、北冬虫夏草、气升式细胞反应器深层发酵培养主要药用成分含量

3.3.3市场前景与经济效益分析

1．国内外市场需求情况

国内外已上市的冬虫夏草类保健品及药品均为天然提取的冬虫夏草菌丝体制剂。由于其具有很高的药用价值，深受患者喜爱。然而由于其成分复杂，有效成分含量低，大大影响了该药的临床疗效以及市场的进一步扩大。特别是天然冬虫夏草已作为濒临灭绝的植物种受到世界以及我国政府的重点保护，严禁采摘。为此各个国家都投入大量的人力物力研究冬虫夏草的替代产品。目前国际上公认的替代产品为人工培养冬虫夏草或北冬虫夏草菌丝体，筛选有效成分含量高的菌种进行人工培育，得到的菌丝体进行一些常规处理制成浸膏、胶囊或口服液。这仍属于中药传统的产业加工方式。直接成本虽低但虫草素和虫草多糖等的含量则非常低，生产周期长约为75天左右。而用细胞发酵培养技术生产虫草素和虫草多糖，不变性，纯度高，成本低，周期短（约为7天左右）。极具市场竞争力。

    2．国内现有生产能力估计

根据市场调查，没有发现与本产品相同或相似的产品。目前在我国含有虫草素和虫草多糖的制剂每年销售额20亿元。而我公司开发的虫草素和虫草多糖制剂达产后发酵8.4万升，年产量最高可得虫草素400万mg，200元/盒，每粒含0.5mg虫草素，每盒10粒，可实现年产值1.65亿元，利润情况：每盒成本38元，实现销售利润1.32 亿元。

虫草多糖年发酵8.4万升，可得虫草多糖40.2g/L,年产值338万g，100元/盒，每粒含0.2g虫草多糖，每盒10粒，可实现年产值1.68亿，利润情况：每盒成本30元，实现销售利润1.18亿元。目前，生产冬虫夏草制剂有30余家企业。限制其发展的主要因素是原料和有效成分含量。开发发酵培养技术生产虫草素和虫草多糖药物取代天然提取大有前途。

3.3.4环境保护

本项目产品是通过生物反应器大规模生产有效成分，节省大量耕地，保护中药自然资源和生态环境。其特点是不受地域、气候、季节、光照的影响；没有化肥、农药或重金属带来的污染，也没有栽培植物所受到的病虫害和细菌的侵害，是真正无菌、无毒的绿色产品；不需大量砍伐、采挖植物，保护了生态平衡，对周围环境无污染。

3.3.5知识产权与诉讼

运用微生物发酵培养技术从冬虫夏草的培养液中分离提取虫草素和虫草多糖等有效物质的研究国内外有许多报道，但均以摇瓶发酵为主，未达到产业化水平。为了避免引起争议，本项目生产工艺的建立、调控参数的设计及虫草素和虫草多糖的最终产率等均不同于所见各类型报道。项目工艺已申报国家专利，发明权及使用权归我公司独家所有，不存在法律纠纷。

3.3.6风险因素

高科技项目均有一定的风险性，本项目经过5年的努力，在企业有限资金的投入下，已经完成了大量的工作，最大的风险期已经度过。但也存在一定的技术风险和市场风险。

1．技术风险：该项目实验室阶段已经完成，技术风险主要来自于中试，如果能保持实验室水平的表达量和相对稳定的工艺流程，中试就成功了。目前细胞罐培养已经初步得到证实，有待于扩大规模，进一步验证。

2．报批风险：到目前为止，美国、英国、日本和我国都有冬虫夏草制剂及类似药品上市。但多为复方制剂，单体药物（三╯脱氧腺苷）仅国外有上市，价格很高。因此，在报审、送检、临床试验等报批过程中，尚需克服一些困难。

三╯脱氧腺苷（化学合成）作为药物在美国已经上市。

3．市场风险

  （1）经营期限短：主要是开业后企业形象、产品知名度等方面有可能影响第一年的财务收入。

  （2）产品积压：市场策划是否到位有可能影响产品销售。

  （3）管理经验不足：本企业按股份制公司，对管理层仍然存在经验不足的问题。

  （4）市场不定因素的影响：主要是难以预料的因素的影响。

克服风险的主要措施：

1    采取由小到大逐步放大的实验步骤，掌握条件，完成中试，逐步降低技术风险。

2    在国内争取专利保护的同时力争使该产品以价格、质量和服务优势进入《中国药品目录》，并与拥有广泛经销渠道的大型医药集团建立合作关系，共同开发及推广虫草素及虫草多糖等产品，逐步降低市场风险。

③先申报低类别准字号，实现方法的认可。然后再申报高类别准字号，提高申报成功率，逐步降低报批风险。

4.     战略框架与运营策略

对公司的战略构架，我们将遵循以下的设计思路：

4.1.依靠核心技术能力创立中药产业化体系

  建立国际认可和广泛接受的现代中药植物细胞培养技术平台，提高该技术的通用性，使其适用大多数植物药有效成分的培养、分离、提取，创立现代中药工业化生产体系，提高我国中药产品的现代科技含量和市场竞争能力，使其成为我国新的经济增长点，进而推动中药产业向支柱性产业方向发展。

4.2依托新产品的研发，不断拓展产业空间：

应用植物细胞培养技术，开发具有我国独立知识产权的中药新药和保健品系列，不断拓展产业空间。

4.3经营策略：

4.3.1近期策略（中试期间）

在进行中试开发的同时，我们可以充分利用技术的优势和各方的实验室条件，进行相关业务的开发，以获取短期收益，用来维持公司的日常运作。目前初步确定的业务模式包括：

■在植物细胞培养中试过程中可以产生大量的中间产品，这些产品可以作为原料药对外销售；

■在接受委托进行天然植物药单体有效成分高纯度标准样品开发的过程中，可以不断产生标准样品，这些标准样品可以直接对外出售。已开发的标准品有40多种，其中紫杉醇800美元/g等；

    ■保健品申报：可以根据市场需求，进行一些草本植物的细胞培养，提取有效成分的开发。如从虫草培养液中获取虫草素，作为保健食品原料，向各保健品厂销售。

    ■协助各大药厂、医院，对其原有的医药品种进行更深层次的开发，例如确定原有复杂混合物活性物质的成分以及原有品种对新病种有效作用的开发等；

■    某些药品的生产对原材料的纯度要求很高，可以利用逆流色谱技术直接开展来料加工业务；并且可以协助企业对原有的中药进行组分定量化工作，逐步建立起产品标准和质量控制标准，从而向国际标准靠拢。

4.3.2中期策略（取得新药证书以后）

特别是在获取新药证书后，可以通过技术转让的形式将新药证书卖给有关的生产企业，从而实现前期投资的尽快回收。

而我们的初步计划设计有两种操作方案可供选择：一是通过建厂或收购药厂自己组织生产销售；二是以新药证书作价入股，控股或参股同其他生产厂家合作生产，在此基础上再选择适当时机进行资本市场的运作，从而实现投资收益的最大回报，也可以在操作过程中通过扩股等方式引入风险资本或国家和各级政府的科技投资，获得项目的资本收益。

4.3.3      远期策略

一方面，由于天然植物药（中草药）是中国巨大的医药宝库，中国拥有世界上最为丰富的中草药资源，本项目的成功运作将为其他中医药制品的研究与开发提供一个范例，因此，在虫草素项目开发和运作成功之后，利用植物组织、细胞培养的方法来进行其他天然植物药的开发将陆续展开，并逐步建立起天然植物药的标准样品和基因数据库。

另一方面，香港即将启动的“中药港”计划和国家近期推出的《中药现代化科技产业行动计划》必将给内地的中草药企业提供一个发展的契机，这就为本项目将来在资本市场上的运作提供了很好的操作题材和想象空间。随着企业生产基地的逐步建成，产品品种的不断丰富，产品的收益不断增加，企业的市场形象和地位将不断提高。为进一步的资本运作和二板上市，打下良好的基础。本项目最终将通过境内外的证券市场上市套现。

五、技术团队

任何一项技术的产业化，都不能离开人的推动。在这样一个高技术的行业，人才的领先将决定技术的领先，进而决定市场的领先。一个优秀的团队，是我们成功的保障。沈阳惠生的技术骨干来自于多所著名学府、研究院和国内从事高技术研究的学者、博士和专业人员，主要技术团队成员如下：

沈阳市惠生高技术医药开发有限公司现有技术人员情况

沈阳市惠生高技术医药开发有限公司专家组主要成员

六．        项目进度及资金需求

6.1  计划进度安排

2001.07-2001．12： 建立植物细胞培养技术平台，建立中试车间，2001年8月进行虫草多糖、虫草素保健食品的报批工作。

建立植物药细胞培养技术平台应进行的关键技术工作：

（1）    植物药外植体的规范

（2）    愈伤组织诱导条件

（3）    细胞悬浮培养技术

（4）    稳定和高效的细胞表达技术

（5）    高收率分离提取有效成分技术

（6）    有效成分的结构认定与药理活性分析

2002.01-2002.03 ：完成提取虫草素以及虫草多糖植物细胞规模化和产业化，进入实际销售。

2002.01-2003.12 ：对雪莲黄酮、雪莲香料、肉苁蓉（还有三尖杉酯碱、丹参素、紫草素、黄芪多糖，银杏内酯）等中药制品的产业化进一步的研究工作，不断探索新的有效成分。

6.2经费预算及来源渠道

经 费 投 入 预 算

经 费 支 出 预 算

  科   目

预算数(万元)

  科    目

金额(万元)

  国家拨款

1000

  合    计

3000

  银行贷款

1000

土建费（含净化装修）

930

  单位自筹

1000

仪器、设备购置费

600

  其    他

  材料、燃动费

166

  申报药号费

100

  流动资金

670

  管理费

16

  劳务费

34

  引进软、硬件费

400

  科研协作费

34

  各种税费

33

  合    计

    3000

  其    他

17

七、   财务报表

资产负债表

单位：元

注：植物细胞培养、提取前期共投入2 ,788,536元,其中:

购买各种试剂及仪器1,671,967元；

购买细胞株569,500元；

租用实验场地300,000元；

各种检测费18,500元；

实验差旅费、补助费等228,569元。

八、        募股构想

本项目本次需要募集股权投资1000万元人民币，公司拟向投资人出让35%股权，有少许溢价。

附件

附件一  课题一  东北红豆杉细胞大规模培养分离提取紫杉醇项目

（一）     技术成熟度

本项目技术已基本成熟，该技术进行生产条件下小批量，小规模试生产情况表明，生产质量的稳定性，工艺技术流程切实可行，产品质量经自测和外检10余次均表现稳定。成品率达95%。

本项目技术产品的检测分析：由北京新技术研究所的国家中药制药工程技术研究中心分离纯化技术联合实验室，对东北红豆杉细胞培养液中紫杉醇含量进行了测定，测定结果：东北红豆杉细胞培养液提取物中紫杉醇含量的两次测定平均值为1.26%（样品分析的色谱图及分析测试报告附后）。结构认定由沈阳药科大学进行检测。其检测方法是用一维核磁共振和二维核磁共振技术，通过对本公司提供的样品和由美国Gene Labs公司提供的对照品核磁共振图的解析确定，结构完全一致（检测报告与图谱附后）。产品的药效学和毒理学分析结果：紫杉醇作为一种抗癌药物，美国FDA于1992年已正式批准上市，产品的药效学和毒理学分析结果已得到普遍认同。鉴于紫杉醇为已公开上市销售的药品，本项目只是通过工艺改造，运用现代细胞工程手段分离，提取紫杉醇，故该产品在实际使用条件下的可靠性、耐久性和安全性均已得到临床认可。

（二）   市场前景与经济效益分析

   1．国内外市场近期需求情况

    （1） 国内市场

中国作为发展中国家，有占世界五分之一的人口，其中癌症死亡率已升至疾病总死亡率的第2位，除现有肿瘤患者约600万人外，每年新增病例达120万人之多，由于中国的医疗保健和疾病预防体系尚未健全，多数患者在诊断患有肿瘤时已进中、晚期，单纯手术治疗、化疗、放疗也不能解决所有问题，因此中国是紫杉醇应用的最大潜在市场。据《食品及健康》预测，到2000年，中国癌症患者每年新增约183万人，此后将继续以约4.4%的年增长率持续增长，而对紫杉醇相关产品有需求的人数约为新增患者的10%，即18.3万人左右。

按美国施贵宝公司的有关资料及目前国内相关产品的价格推算，患者一个疗程人均需求量最少为20支紫杉醇针剂，每支针剂最终价格约为1400元，则2000年紫杉醇针剂市场容量大约为52亿人民币，即使每支针剂最终价格为1000元，则2000年紫杉醇针剂市场容量也有37亿人民币左右，况且在正常情况下，每位患者需治疗3-6个疗程，需总药量约为60-70支，因此潜在的销售市场为上述市场容量的3-6倍；另外上述国内市场容量分析尚未将已有的癌症患者和癌症复发患者包括在内，实际的市场容量将进一步增大。

我们暂以5‰肿瘤患者使用本产品计，每人每个疗程20支，每年约需本产品72万支，即每年需求量=720×5‰×20＝72万支。

    （2）国外市场

在国际市场方面，美国FDA在预测2000年世界上最畅销的抗癌药物和生物药物中，紫杉醇名列第一。自1992年美国Bristo-Squibb（施贵宝）公司在世界首先获得紫杉醇专卖权后，其年销售额达到5亿美元。到本世纪初可望达到10亿美元。预计到2001以后，紫杉醇的销售额将突破30亿美元，在所有生物药品中居首位。同时，国际对紫杉醇原料和半成品需求量也呈上升趋势，市场前景看好。

目前国内外紫杉醇针剂的原料均来自天然提取和半合成，且价格居高不下：美国纯度95%的紫杉醇原料，每克500美元。而针剂每支5ml含30mg紫杉醇，定价为168美元/支，而中国进口价格为2400元/支；英国每支5ml含30mg紫杉醇，定价为124.79英镑/支；北京协和制药和海南药业等国内同类产品的批价分别为1680元/支和1400元/支。而本项目所采取的植物细胞培养技术及先进的生产工艺能够有效地提高生产率，大幅度降低产品成本，可以用合理的价格和更好的质量获得国内外市场更高的占有率。

我们在初期对国外市场的销售暂以国际1%的销售额预测，每年销售额约2.4亿人民币(30亿美元×1%＝0.3亿美元×8=2.4亿人民币)。

    2．国内现有生产能力估计

根据市场调查，没有发现与本产品相同或相似的产品工艺。北京协和制药和海南药业等国内生产的紫杉醇均需从天然植物中取得，对紫杉醇天然资源构成了很大威胁，且由于原料匮乏，导致产量极低，远远不能满足临床需要。

3．销售预测，价格分析，产品竞争能力，进入国际市场的前景

    （1）销售预测

根据市场调查，在国内年销售约72万支。

    （2）价格分析

美国纯度95%的紫杉醇原料，每克500美元。而针剂每支5ml含30mg紫杉醇，定价为168美元/支，而中国进口价格为2400元/支；英国每支5ml含30mg紫杉醇，定价为124.79英镑/支；北京协和制药和海南药业等国内同类产品的批价分别为1680元/支和1400元/支。

根据风险预测，售价直接影响产品利润率，因此我们在预测售价时，仅取进口同类产品价格的30%，同时也低于国内生产厂家的售价，避免了大量生产时由于降价而导致产品市场风险率的提高。我们将每支定价为1000元。

    （3）产品竞争能力，进入国际市场的前景

本产品将采用国际通用包装，生产工艺先进，外观设计高雅，疗效确切，在市场上有竞争能力，且严把质量关，是能够打入国际市场。

     4．经济效益分析

    根据市场预测，我们暂以国内年产销售72万支计算，其经济效益分析如下：

（1）年总产值

       年产销72万支，每支销价1000元

       年总产值＝72万支´1000元＝72000万元

    （2）固定开支1000万元

       设备改造资金：200L细胞反应器40台及配套设施共计1000万元。

    （3）流动费用30000万元

       包括原料、包装、水电费、折旧费、工资、宣传费、企管费、办公费、

       增值税等。

    （4）年产销72万支，其利税总额

       第一年72000-（1000＋30000）＝42000万元=4.2亿人民币

       第二年72000-30000＝52000万元=5.2亿人民币

       此种开发形式第一年即可收回投资并盈利。

（三）   环境保护

本项目产品是通过生物反应器大规模生产有效成分，节省大量耕地，保护中药自然资源和生态环境。其特点是①不受地域、气候、季节、光照的影响；②没有化肥、农药或重金属带来的污染，也没有栽培植物所受到的病虫害和细菌的侵害，是真正无菌、无毒的绿色产品；③不需大量砍伐、采挖植物，保护了生态平衡，对周围环境无污染。

（四）知识产权与诉讼

运用植物组织细胞培养技术从红豆杉属植物中分离提取抗癌药物紫杉醇的研究国内外有许多报道 ，以东北红豆杉为试材进行的类似研究结果也有发表，但均未达到产业化水平。为了避免引起争议，本项目生产工艺的建立、调控参数的设计及紫杉醇的最终产率等均不同于所见各类型报道。项目工艺已申报国家专利，发明权及使用权归我公司独家所有，不存在法律纠纷。

（五）风险因素

高科技项目均有一定的风险性，本项目经过5年的努力，在企业有限资金的投入下，已经完成了大量的工作，最大的风险期已经度过。但也存在一定的技术风险和市场风险。

1． 技术风险：该项目实验室阶段已经完成，技术风险主要来自于中试，如果能保持实验室水平的表达量和相对稳定的工艺流程，中试就成功了。目前细胞罐培养已经初步得到证实，有待于扩大规模，进一步验证。

2． 报批风险：紫杉醇制剂的新药证书和生产文号由国家药品监督管理局下发。因此，在报审、送检、临床试验等报批过程中，需要克服许多困难。由于美国紫杉醇制剂已上市多年，疗效显著，而且该方法为国家积极倡导的方法，所以，报批获准势在必行。

3．市场风险

（1）    经营期限短：主要是开业后企业形象、产品知名度等方面有可能影响第一年的财务收入。

（2）    产品积压：市场策划是否到位有可能影响产品销售。

    （3）管理经验不足：本企业按股份制公司，对管理层仍然存在经验不足的问题。

    （4）市场不定因素的影响：主要是难以预料的因素的影响。

克服风险的主要措施：

1    采取由小到大逐步放大的实验步骤，掌握条件，完成中试，逐步降低技术风险。

2    在国内争取专利保护的同时力争使该产品以价格、质量和服务优势进入《中国药品目录》，并与拥有广泛经销渠道的大型医药集团建立合作关系，共同开发及推广紫杉醇等产品，逐步降低市场风险。

3    先申报低类别准字号，实现方法的认可。然后再申报高类别准字号，提高申报成功率，逐步降低报批风险。

附件二 课题二  喜树细胞培养分离提取10－OH－喜树碱的中试研究项目

（一）技术成熟度

喜树碱（camptothecin， CPT）是分布在我国南方和印度的珙桐科旱莲属落叶乔木喜树（Camptotheca acuminata Decsne） 的根、皮、茎和种子中的生物碱。1966年美国北卡罗来纳大学、伊利诺依大学和国家癌症研究所的研究人员首次从喜树茎中提取分离了该生物碱并确定了它的化学结构。由于该生物碱在体外对啮类动物显示较强抗癌活性，引起了人们的极大关注。70年代初，喜树碱进入临床研究。临床试验表明，它对胃癌、肝癌、膀胱癌及白血病等恶性肿瘤有较好的疗效。此后几年，美国、日本、加拿大和英国等国家积极投入喜树碱的开发，合成了数百个衍生物并进行生化筛选，不少药物已经或即将进行临床研究。其中10－羟基喜树碱这一喜树碱衍生物临床表现的毒性远远低于喜树碱，是所有各种天然存在或合成的喜树碱类似物中活性最高疗效最好的化合物。它是继喜树碱之后的第二个由植物衍生的重要抗癌药物。其中美国、英国和日本均已进入Ⅱ期临床研究。

         10－羟基喜树碱（10－OH－CPT）的临床疗效

   1992年黄石飞云公司和上海医工院合作，开发CPT微球和10－OH－CPT微球的研究，已完成原料质量标准、微球生产工艺、动物肝癌模型的建立和初步临床疗效的观察。10－OH－CPT股动脉栓塞微球 于1993年列入国家新药基金项目。上海长征医院用10－OH－CPT微球 经动脉栓塞作11例原发性肝癌的治疗观察，患者肝癌均不同程度明显缩小，并不同程度的坏死。

    本项目研究依喜树培养细胞产生10－OH－CPT的特殊机理首创了采用看护培养和细胞悬浮培养相结合的半连续细胞培养方式。同时在培养液中附加10余种氨基酸及其它有机成分，合理组配很好地控制了细胞的生长过程，缩短了缓慢生长期和指数生长期，延长了平稳生长期，进而缩短了培养周期，降低了成本，能有效提高其产量。从国内外已发表的文献和专利中未见通过植物细胞培养技术开发CPT的报道。

（二）市场前景与经济效益分析

    1．国内外市场需求情况

国内外已上市的喜树碱类抗癌药均为天然提取的喜树碱制剂。由于其毒副作用较大，各个国家都投入大量的人力物力研究喜树碱的替代产品。目前国际上公认的替代产品为10-羟基喜树碱，到目前为止，美国、英国、日本和我国都在进行10-羟基喜树碱的Ⅱ期临床试验，10-羟基喜树碱产品还未上市。据文献报道，现在研究的10-羟基喜树碱是通过以喜树碱为原料，进一步合成或经细菌发酵而制得。成本较高。价格昂贵，远高于紫杉醇。一旦10-羟基喜树碱上市，单其原料就存在着极大的缺口。而用植物细胞培养技术生产10-羟基喜树碱，不变性，纯度高，成本低，极具市场竞争力。

    2．国内现有生产能力估计

    根据市场调查，没有发现与本产品相同或相似的产品。目前在我国喜树碱制剂每年可销售40万支。出厂价定为46元，总产值为1800万。销售收入每支36元，销售总收入1400万。利润情况为，每支生产成本为12元，每只利润可达到24元，40万支可达到960万，但其中2/3为销售人员拿走。喜树碱2/3用于治疗膀胱癌的灌注。目前，生产喜树碱制剂有三家企业，除飞云公司外，还有黄石第二制药厂，广西河池药厂。据了解黄石二厂销售10万支左右，广西也为10万支左右。限制CPT发展的主要因素是其毒副作用。国外是通过结构改造寻找毒性低、疗效高的CPT类似物，这是国外的优势。我国在临床中结合中药，可以提高疗效和降低毒性这是我国的优势。已发现甘草酸铵有明显降低CPT毒性作用，同时提高疗效。特别是开发10－OH－CPT药物取代CPT大有前途。

（三）环境保护

本项目产品是通过生物反应器大规模生产有效成分，节省大量耕地，保护中药自然资源和生态环境。其特点是①不受地域、气候、季节、光照的影响；②没有化肥、农药或重金属带来的污染，也没有栽培植物所受到的病虫害和细菌的侵害，是真正无菌、无毒的绿色产品；③不需大量砍伐、采挖植物，保护了生态平衡，对周围环境无污染。

（四）知识产权与诉讼

运用植物组织细胞培养技术从喜树细胞培养分离提取10－OH－喜树碱的研究国内外有许多报道 ，但均未达到产业化水平。为了避免引起争议，本项目生产工艺的建立、调控参数的设计及10－OH－喜树碱的最终产率等均不同于所见各类型报道。项目工艺已申报国家专利，发明权及使用权归我公司独家所有，不存在法律纠纷。

（五）风险因素

高科技项目均有一定的风险性，本项目经过5年的努力，在企业有限资金的投入下，已经完成了大量的工作，最大的风险期已经度过。但也存在一定的技术风险和市场风险。

1．技术风险：该项目实验室阶段已经完成，技术风险主要来自于中试，如果能保持实验室水平的表达量和相对稳定的工艺流程，中试就成功了。目前细胞罐培养已经初步得到证实，有待于扩大规模，进一步验证。

2．报批风险：到目前为止，美国、英国、日本和我国都在进行10-羟基喜树碱的Ⅱ期临床试验，10-羟基喜树碱产品还未上市。因此，在报审、送检、临床试验等报批过程中，需要克服许多困难。

3．市场风险

    （1）经营期限短：主要是开业后企业形象、产品知名度等方面有可能影响第一年的财务收入。

    （2）产品积压：市场策划是否到位有可能影响产品销售。

    （3）管理经验不足：本企业按股份制公司，对管理层仍然存在经验不足的问题。

    （4）市场不定因素的影响：主要是难以预料的因素的影响。

    克服风险的主要措施：①采取由小到大逐步放大的实验步骤，掌握条件，完成中试，逐步降低技术风险。②在国内争取专利保护的同时力争使该产品以价格、质量和服务优势进入《中国药品目录》，并与拥有广泛经销渠道的大型医药集团建立合作关系，共同开发及推广10-羟基喜树碱等产品，逐步降低市场风险。③先申报低类别准字号，实现方法的认可。然后再申报高类别准字号，提高申报成功率，逐步降低报批风险。

附件三、保健食品走向第三代

在我国的消费品市场上，没有一种产品像保健食品那样，神话般地席卷而来，又抽丝般地凋零而去，接着又东山再起。如今，花钱买健康已成为一种消费新时尚，但对于各种各样的保健食品来说，市场的规则是“没有白吃的午餐”。在经历了几上几下、几番波折之后，今天，当我们再用理性的眼光来透视这一产业的发展轨迹时，留给我们更多的是思考与启迪：我国保健食品产业今后的发展路在何方？

发展趋势引人注目：

改革开放以来，随着生活的显著改善，人们的保健意识日渐增强，我国保健食品产业的发展历程虽几经挫折，但蓬勃发展的势头十分引人注目。

20多年来，我国保健食品大致经历了三个发展阶段。第一阶段是80年代初期到中末期，为起步阶段。一些保健食品的先驱者相继在市场亮相，但在当时还没有合法的社会地位。第二阶段是80年代末期到90年代中期，为高度上升管理混乱时期。1991年有近千家企业，销售额约25亿元，1994年发展到3000多厂家，销售额达300多亿元，但到1995年，销售额萎缩至不足100亿元。由于缺乏管理，市场上出现鱼龙混杂、良莠不齐的混乱局面。第三阶段